秦川团队首次发现新冠病毒穿过血脑屏障及感染大脑的分子机理

发布时间:2021-10-08 09:56:23
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据报道,感染SARS-CoV-2的患者经常表现出神经系统症状,包括头痛、嗅觉缺失、衰老、意识障碍、癫痫发作、中风和血管事件。新证据表明,SARS-CoV-2除了可感染呼吸系统外,还可感染中枢神经系统(CNS), 提示SARS-CoV-2 具有侵入人类和模型动物大脑的能力。然而SARS-CoV-2 是否穿过血脑屏障 (BBB)以及如何穿过血脑屏障 (BBB)目前还不清楚。

2021年9月6日,中国医学科学院实验动物研究所秦川团队在Signal Transductionand Targeted Therapy(IF=18.19)在线发表题为“SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier accompanied with basement membranedisruption without tight junctions alteration”的研究论文。


该研究发现在受感染的 K18-hACE2转基因小鼠的血管壁和血管周围空间以及脑微血管内皮细胞 (BMEC) 中偶尔检测到 SARS-CoV-2 RNA。此外,受感染血管的渗透性增加。通过施用Evans blue实验发现受感染的仓鼠出现了 BBB的解体。

研究发现claudin5、ZO-1、occludin 的表达和紧密连接 (TJ) 的超微结构没有变化,而感染动物的基膜受到破坏。

使用体外BBB模型,包括原代BMEC和星形胶质细胞,发现SARS-CoV-2感染并穿过BMEC。与体内实验一致,SARS-CoV-2感染的BMEC中MMP9的表达增加,IV型胶原的表达减少,而TJs的标记物没有改变。

此外,SARS-CoV-2感染后出现炎症反应,包括血管炎、胶质细胞活化和炎症因子上调。

总的来说,研究结果支持SARS-CoV-2可以通过跨细胞途径穿过BBB,伴随着基底膜的破坏而没有明显的TJs改变。


SARS-CoV-2穿过BBB可能机制的示意图。

BBB是一个由BMEC、周细胞和星形胶质细胞组成的复杂系统,可与神经元、小胶质细胞和其他大脑成分相互作用。在BMEC内,紧密连接(TJ)限制了物质和病原体的细胞旁扩散。在感染过程中,SARS-CoV-2可通过MMP9介导的基底膜(BM)破坏而非细胞旁途径感染BMEC并通过跨细胞途径穿过BBB进入大脑。神经元相对容易受到SARS-CoV-2感染。感染后出现线粒体损伤和神经元损伤,并伴有炎症反应,包括小胶质细胞/星形胶质细胞的激活和炎症因子的产生。此外,激活的小胶质细胞、星形胶质细胞和BMEC产生的炎症因子反过来加剧了BBB的损伤和神经元损伤。