鼠疫到底有多可怕?其又是如何传播和扩散的?有无安全有效的疫苗?

发布时间:2020-07-13 11:42:57
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7月5日,内蒙古巴彦淖尔市乌拉特中旗确诊1例腺鼠疫病例,随后该市发布鼠疫防控Ⅲ级预警,预警期自2020年7月5日起,持续到2020年底,就在此前,蒙古国西部的科布多省也确诊了2例鼠疫病例,刚果(金)伊图里省也出现了腺鼠疫疫情。针对此次出现在巴彦淖尔市的鼠疫病例,内蒙古疾控中心分析研判认为。长爪沙鼠疫源地疫源性将长期存在,偶发人间病例风险依然存在,人与人传播鼠疫风险依然存在,远距离传播可能性不能完全排除。


图片来源:The Conversation

提到鼠疫可能会让很多人闻之色变,那么鼠疫到底是什么疾病呢?其是一种由鼠疫耶尔森菌感染引起的自然疫源性传染病,也称作黑死病,其病原体鼠疫耶尔森菌是1894年香港鼠疫流行时,由法国学者亚历山大-耶尔森(Alexandre Yersin)和日本学者北里柴三郎(Shibasaburo Kitasato)各自独立发现的。鼠疫是《中华人民共和国传染病防治法》规定的甲类传染病,具有传染性强、传播速度快、病死率高的特点。鼠疫主要由媒介蚤类传播,其传播途径包括:1)鼠-蚤-人传播途径,即腺鼠疫;2)人-人传播途径,即肺鼠疫。鼠疫的潜伏期较短,感染后全身症状主要表现为发病急剧,高热、寒颤、体温突然上升至 39~41℃,剧烈头痛等,有时患者会出现中枢性呕吐、呼吸促迫、心动过速、血压下降,重症病人早期即可出现血压下降、意识不清、谵语等疾病表现。

鼠疫作为一种古老的传染病,曾经在人类历史上出现过三次大流行,共造成大约1.7亿人死亡。第一次鼠疫大流行引起的死亡人数约1亿人,第二次鼠疫大流行,即中世纪的黑死病,共造成约5000万人死亡。 直到20世纪70年代之后,鼠疫的流行才有所控制,主要呈现散发流行状态,20世纪70-80年代全世界每年报告鼠疫病例约1000例左右,20世纪90年以来鼠疫疫情有上升趋势,比如1989-2003年,全球25 个国家报告鼠疫病例38310例,其中2845例死亡;而2010-2015年全球共报告3248例鼠疫病例,其中584 例患者死亡。

我国也是深受鼠疫影响的国家之一,19世纪末到新中国成立之时,我国共发生过6次鼠疫大流行(包括明末大鼠疫、1894年香港鼠疫、1910年东北大鼠疫和1949年张家口鼠疫等),波及20多个省(区),发病人数约115万人,死亡约100万人。新中国成立后,鼠疫得到了有效控制,但由于我国目前在多个省区仍然存在不同种类型的鼠疫自然疫源地,近些年一直有散发病例发生。但是鼠疫是一种自然疫源性疾病, 其传播流行的基本单位是鼠疫疫源地, 即在一定的环境基础上由鼠疫菌、宿主和媒介生物相互影响而形成的生物地理群落。目前,我国有内蒙古高原长爪沙鼠疫源地、滇闽居民区黄胸鼠疫源地、青藏高原喜马拉雅旱獭疫源地等12个鼠疫疫源地,局灶性疫情时有发生,未来鼠疫的防治任务仍然艰巨。

鼠疫耶尔森菌的发病机制与其独特的毒力因子及与哺乳动物宿主的相互作用密切相关,毒力因子在昆虫和哺乳动物内有所不同,与哺乳动物的相互作用则包括对宿主细胞的黏附和侵袭、细胞内繁殖及与宿主免疫细胞之间发生的相互作用。鼠疫耶尔森菌在昆虫体内的毒力因子包括磷脂酶D和生物被膜,而在哺乳动物体内的毒力因子则包括III型分泌系统、Pla蛋白酶分子和F1胶囊蛋白(F1a)等。


图片来源:2013.igem.org

在细胞内繁殖的初始阶段,鼠疫耶尔森菌能够适应哺乳动物宿主内的环;在典型的自然传播中,被感染的鼠蚤在摄入哺乳动物血液的同时就会通过呕吐的方式将鼠疫耶尔森菌注入宿主皮下组织中,而宿主的巨噬细胞则将位于皮下组织内的耶尔森菌摄入,这一过程就为鼠疫耶尔森菌创造了独特的细胞内生态位,为其后续成功进行胞内繁殖并逃避宿主免疫系统攻击提供了有效条件;此后鼠疫耶尔森菌就会通过多种毒力因子迅速适应哺乳动物宿主内环境,避免被吞噬并开始启动其细胞外周期;除此之外,鼠疫耶尔森菌还会通过抑制吞噬体的酸化及自噬,从而使未成熟的吞噬体成为保护细菌和促进胞内繁殖的重要屏障。

说到这里,很多人都会问,既然人类与鼠疫抗争了这么多年,到底有没有针对鼠疫有效的疫苗呢?我国于1954年从苏联引进鼠疫减毒活疫苗,经皮下注射免疫,但由于接种者会出现不良反应严重,因此于1960年起改为皮上划痕接种,一直沿用至今;该疫苗在鼠疫的预防控制中发挥了重要作用,但皮上划痕接种操作复杂,不能准确定量,而且紧急状况下暴露的高危人群可能会服用抗生素进行预防性治疗,如果此时给予活疫苗接种,很可能造成接种无效;所以现用活疫苗可能无法满足紧急状态下高危人群实施预防的需要,因此研究人员就需要研制安全有效的鼠疫疫苗;目前研究者所开发的疫苗包括鼠疫灭活疫苗、减毒活疫苗、活载体疫苗、亚单位疫苗和DNA疫苗,近年来,鼠疫亚单位疫苗一直是研究的热点;由F1抗原和V抗原构成的双组分疫苗或F-V融合抗原疫苗是当前鼠疫亚单位疫苗的主要形式,在小鼠等多种动物模型中进行测试后,研究者发现,该类疫苗在抗腺鼠疫及肺鼠疫中均具有很好的保护效果。同时大量研究表明,DNA疫苗免疫后可在机体中产生保护性的免疫应答,DNA疫苗有许多优点,比如疫苗较易构建、生产成本低、稳定性好,而且能同时诱导产生体液和细胞免疫等。

目前国内新研制的鼠疫疫苗已经完成IIa期临床研究,有望成为新一代鼠疫疫苗;现有研究表明,初次免疫和加强免疫使用不同种类疫苗的保护效果要好于同种疫苗免疫;结合我国鼠疫疫苗现状,对高危人群也可以考虑使用鼠疫活疫苗进行基础免疫,然后用亚单位疫苗加强免疫,这或许也是一种有效保护人群免于鼠疫感染的方式。

近年来,科学家们在鼠疫研究领域取得了多项研究成果,比如2019年发表在Nature杂志上的一项最新研究中,来自美国芝加哥大学的科学家们就通过研究发现,作为鼠疫杆菌III型分泌系统的针帽蛋白,LcrV分子能结合人免疫细胞表面上的N-甲酰基肽受体(N-formylpeptide receptor, FPR1),从而就能促进细菌效应因子转运到宿主细胞中,相关研究为寻找抵御鼠疫耶尔森菌的新型疗法提供了新的思路和方向。此前Immunity杂志上刊登一篇研究报告中,来自杜克大学医学院等处的研究人员通过研究揭示了鼠疫耶尔森杆菌引发黑死病及黑死病传播的机制,研究者发现,鼠疫耶尔森菌实际上可以让机体免疫系统来攻击机体,从而进入淋巴结并且在免疫细胞中隐藏起来,随后就可以通过淋巴结来回流动最终进入肺部和血液,一旦出现这种状况,机体鼠疫耶尔森菌的感染就会扩散开来,相关研究结果或能帮助研究人员开发新型疗法阻断鼠疫耶尔森菌的感染。发表在Cell Host & Microbe杂志上的一篇研究报告中,来自美国西北大学的研究人员通过研究揭示了鼠疫耶尔森菌引发人类致命性呼吸道感染的分子机制;文章中,研究人员首次揭示了鼠疫耶尔森氏杆菌如何通过直接破坏Fas配体分子来引发细胞凋亡,相关研究结果或有望帮助研究者寻找应对这种细菌感染的新型策略。


图片来源:The Conversation

那么针对鼠疫耶尔森菌,目前有哪些检测手段呢?目前包括1)病原学检测;2)血清学检测;3)分子生物学检测三种检测手段,病原学检测包括显微镜涂片检查、分离、培养、鼠疫噬菌体裂解试验和动物实验;血清学检测包括间接血凝试验、酶联免疫吸附试验、放射免疫沉淀法和解离增强镧系元素荧光分析等,随着分子生物学技术的飞速发展,鼠疫耶尔森菌的检测与疾病诊断技术也在不断更新换代,逐步出现了特异性强、灵敏度高、准确度高的快速检测方法,分子生物学的检测手段包括PCR法、指纹图谱检测法、生物芯片检测法和生物传感器检测法等,比如生物芯片检测法就是应用微流控芯片快速检测血清中鼠疫抗体是一种新方法,其是把生物和化学等领域中所涉及的样品制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成到一块几平方厘米的芯片上,由微通道形成网络,以可控流体贯穿整个系统,有望取代常规生物或化学实验,目前有望成为鼠疫耶尔森菌检测技术发展的一个新方向。

那么针对鼠疫,我们应该如何做好个人防护呢?首先我们不要私自捕猎疫源动物、不剥食疫源动物、不私自携带疫源动物及其产品出疫区;其次应保持良好的个人卫生习惯,外出旅游时尽量减少和野生动物接触,不去逗玩健康状况不明的旱獭,做好防蚤叮咬,通过使用驱避剂、减少躯体暴露,避免被蚤叮咬等。

来源:生物谷