在动物和植物细胞内，有一类叫做 RNA 聚合酶 III（Pol III）的酶，它负责转录所有的 tRNA，以及 5S 核糖体 RNA，对细胞的正常生理功能尤为重要。然而，它具体的运作机制，却一直没有得到详尽的说明。
▲今日《自然》封面强调了这些发现的重要性（图片来源：《自然》）
在今日发表的最新一期《自然》杂志中，两篇重磅论文对这一问题进行了解答。使用 2017 年的诺奖技术——冷冻电镜，来自英国与德国的两支团队分别介绍了 Pol III 启动转录过程的详细结构基础。这些发现无论对基础研究，还是对未来的新药开发，都有重要的意义。值得一提的是，这些发现也登上了本期《自然》的封面。
在第一篇论文中，来自英国癌症研究所（The Institute of Cancer Research）的科学家们获得了 Pol III 与转录因子 TFIIIB 形成的起始前复合体（preinitiation complex）结构。他们发现，随着 TFIIIB 对 DNA 的完全环绕，Pol III 的结构会发生变化。具体来说，TFIIIB 的 Bdp1 亚基会造成 Pol III 特异亚基 C37 和 C34 的重排，帮助“打开”双链 DNA。随后，松开的 DNA 链会直接结合 Pol III 的裂口，准备进行转录的工作。
▲Pol III 起始前复合体的工作机理（图片来源：《自然》）
在第二篇论文里，德国海德堡的欧洲分子生物学实验室（European Molecular Biology Laboratory，EMBL）也用冷冻电镜，解析了 Pol III 与 TFIIIB 组成的起始前复合体结构。他们所解的结构包括 DNA 双螺旋尚未打开、已打开、以及开始转录的多个阶段，并发现 TFIIIB 与 DNA 启动子有着多价的结合。此外，他们也发现，TFIIIB 与 Pol III 的 C37 亚基能激活起始前复合体内在类似于“转录因子”的活性，让双链 DNA 开始分离，方便转录的进行。
两批科学家们都指出，从拓扑学和运作机制上看，Pol III 的复合体结构与 Pol II 的复合体结构很类似。这从一定程度上反映了基因转录起始的机制，在一定程度上是保守的。
▲Pol III 与 Pol II 的运作机理很接近，这反映了一定的保守性（图片来源：《自然》）
“我们使用了冷冻电镜技术，完成了科学家们之前无法完成的工作。我们能将 RNA 聚合酶 III 复合体结合 DNA、分离 DNA、阅读 DNA 的模样冷冻下来，拍上近 100 万张照片，然后用强大的计算机，将类似的照片分组，增强它们的细节，从而得到这一分子机器工作时的模样，”英国癌症研究所的结构生物学负责人，也是第一项研究通讯作者的 Alessandro Vannini 博士说道：“现在我们知道这一重要分子机制里，不同的成员如何相互配合。我们有望能设计药物，开启或关闭这个系统，这可能为癌症治疗带来全新的方法。”
这与癌症治疗有什么关系？原来在许多癌细胞中，Pol III 的活性会失去调控，出现过分活跃，方便细胞进行增长和增殖。而这些详尽的分子结构，有望让科学家们找到 Pol III 系统的关键，从多个步骤下手，筛选出能限制 Pol III 过度活跃的分子，为癌症带来潜在的治疗。这或许是基础科学造福人类的最佳例证之一。
题图来自 EMBL。
参考资料：
[1] Structural basis of RNA polymerase III transcription initiation
[2] Molecular mechanism of promoter opening by RNA polymerase III
来源：学术经纬
