糖尿病是一种内分泌代谢疾病，随着生活水平的提高，这种 “富贵病” 日渐成为多发病和常见病。《中国 Ⅱ 型糖尿病防治指南（2017 年版）》发布的数据显示，我国成人 Ⅱ 型糖尿病患病率 10.9%，40 岁以下糖尿病患病率为 5.9%，年轻化也成为了糖尿病发病趋势之一。

糖代谢稳态失衡是包括胰岛素抵抗和 Ⅱ 型糖尿病等多种重要代谢疾病的共同病理生理基础，为了阐明 Ⅱ 型糖尿病的发病机制、促进相关治疗药物的研发，2014 年国家自然科学基金委员会启动了 “糖稳态维持与失衡的机制研究” 重大项目的资助工作。

“项目围绕糖代谢稳态的调节机制这一个中心问题，阐明了多个关键分子在糖代谢稳态维持中的生物学功能，并取得了一批有自主知识产权的研究成果，鉴定了一系列改善糖稳态平衡的干预靶点，提出了初步的营养干预措施。” 项目负责人、中科院上海营养与健康研究所研究员陈雁说。

发现糖稳态调控机制

糖尿病已经成为我国目前最严重的慢性病之一，超过 1 亿人受到疾病困扰。“糖尿病的治疗形势严峻，从国家经济发展和国民健康的角度出发，经过多次反复讨论，国家自然科学基金委员会立项资助了这一重大项目。” 陈雁表示。

糖代谢是糖尿病发病机制最核心的问题，项目围绕与糖代谢有关的中枢、胰岛、肝脏、脂肪和胃肠 5 个重要人体器官，开展了相关研究。那么，这 5 个器官是如何影响糖稳态代谢的呢？

陈雁告诉记者，胰岛细胞是调节血糖平衡的主要组织，糖尿病发病机制中的关键原因是功能性胰岛β细胞量的丢失，无法分泌足够的胰岛素以保持机体的血糖稳态，项目重点研究了 mTOR 这一特定信号通路对维持β细胞量的调控功能和转录因子对肝脏胰岛素敏感性的调控功能，并发现了一个新的糖脂紊乱疾病干预靶点——17β-HSD13。

在现有的研究中，普遍认为肥胖会引起糖尿病，科学家也一直在寻找脂肪影响糖代谢的过程。项目研究了脂肪细胞分化发育的调控机制，并首次阐明了青蒿素衍生物能够预防肥胖的发生。

“我们认为蛋白、氨基酸也会影响糖代谢，因此研究了中枢感应氨基酸对糖稳态的调控功能以及胃肠中 X/A 细胞在糖稳态调控过程中的作用。” 陈雁说。

除了对重要器官开展研究，项目还发现了多个糖稳态新型调控机制。陈雁表示，昼夜周期、糖原等改变对糖稳态平衡有调控功能，与此同时，项目还对细胞自噬、代谢性炎症对糖稳态平衡起到的作用做了深入探讨。

糖尿病营养干预新方法

糖尿病的危害在于并发症较多，它几乎可以影响全身所有组织器官。2019 年 7 月份出台的《健康中国行动（2019-2030）》中要求，到 2022 年和 2030 年，糖尿病患者规范管理率分别达到 60% 及以上和 70% 及以上，糖尿病治疗率、糖尿病控制率、糖尿病并发症筛查率持续提高。

在项目研究过程中，科研人员发现了中国人群的糖尿病与多种环境污染和临床指标的关系，并首次证实环境内分泌干扰物双酚 A 与 OGTT 诊断的 Ⅱ 型糖尿病的患病风险呈非线性相关。“我们发现除了生活方式外，环境污染也会诱发糖尿病，现在很多的塑料制品污染有可能导致发病风险提升。” 陈雁表示。

国际上普遍认为 “糖尿病是吃出来的”，如何摄入更少的热量也就是少吃成为了研究热点。陈雁告诉记者，最近比较热门的间歇性方式是每星期控制两三天饮食，或者是将总的吃饭时间控制在 8 小时以内，这些方法都可以改善代谢。

基于之前的研究积累，项目提出了 “间歇性控制饮食” 的营养干预方法。与以往不同的是，陈雁课题组设计了一系列实验。他们利用对 Ⅱ 型糖尿病小鼠模型进行了间歇性热量限制，研究的干预方案为 7 天断食，随后 7 天正常饮食，以此循环，总干预时长为 8 周。

陈雁说：“我们发现间歇性节食对 Ⅱ 型糖尿病小鼠模型的改善作用很明显，总而言之，通过一系列研究，我们找到了新的营养手段。目前课题组正在与医院合作，通过间歇性控制饮食来直接干预糖尿病。”

陈雁还指出，从糖尿病人群研究上看，虽然在 30 年前国内积累了比较多的经验，但现在依然与国际先进水平有差距。“这其中存在一个客观原因，中国人口流动太大，人群研究的难度较高。但正因为人群庞大，我们也发现了很多与西方国家不一样的发病机制和营养干预办法。”