多细胞生物的发育过程的稳健性表明有一个专门的调控程序来控制细胞命运决定的轨迹。根据Waddington的表观遗传景观理论，分化的细胞类型来自不稳定的干/祖细胞状态，并最终进入稳定的细胞状态。从单细胞数据中得出的状态流形（state manifold）的新兴概念进一步增强了我们对谱系进展的理解。这些状态流形背后的基因调控程序是什么？它们是如何被调控的？这两个问题在这个领域仍然是个谜。

中国浙江大学医学院郭国骥（Guo Guoji）教授和韩晓平（Han Xiaoping）教授领导的一个研究团队长期致力于单细胞测序和细胞命运决定的研究。他们开发了Microwell-seq，即一种使用简单和廉价设备的高通量和低成本的scRNA-seq平台。利用Microwell-seq，他们构建了世界上第一个小鼠细胞图谱和人类细胞景观，分别于2018年和2020年发表在Cell期刊和Nature期刊上。

在此基础上，这个研究团队在一项新的研究中对小鼠进行了从早期胚胎阶段到成熟成体阶段的七个生命阶段的单细胞转录组分析。他们总共分析了52万多个细胞，并确定了参与小鼠核心命运决定回路的谱系共同主调节因子和谱系特异性主调节因子。相关研究结果发表在2022年7月的Nature Genetics期刊上，论文标题为“Systematic identification of cell-fate regulatory programs using a single-cell atlas of mouse development”。

实验显示，在谱系发育过程中，转录的可塑性逐渐降低。这个研究团队构建了一个系统性的转录因子调控网络，确定了900多个调控子（regulon），并确定了15种不同的表达模式，包括谱系共同调控程序和谱系特异性调控程序。他们比较了不同细胞谱系的分化特异性，确定了细胞命运决定的共同调控因子。

这个研究团队整合了无脊椎动物和脊椎动物的发育图谱，探索了发育的保守性特征。他们建立了一个跨物种的状态流形景观，在这种状态流形景观中，谱系特异性调节因子和谱系共同调节因子都参与指导细胞类型的出现和让细胞状态保持稳定。特别是，他们发现Xbp1是不同物种中细胞命运决定的一个进化上保守的调节因子。这项新研究表明，Xbp1的转录调控对于稳定各种小鼠细胞类型的基因调控网络至关重要。

这项新研究从遗传学和分子角度提供了对细胞命运决定的新见解，并作为“状态流形”理论提供了基础。