一项发表在《癌症免疫治疗杂志》期刊上的最新研究发现，常常与肥胖捆绑出现的低密度脂蛋白（LDL），竟然是启动T细胞干性的钥匙。
华中科技大学同济医学院附属同济医院的兰培祥、陈刚和陈知水等人发现，LDL作用于T细胞表面的蛋白LRP11后，激活胞内信号通路，促进TCF1介导的转录重编程，从而增强T细胞的增殖和细胞毒性，延长其在肿瘤中效应功能的持续时间。直接补充LDL或使用LRP11激动性抗体，能够提高荷瘤小鼠的肿瘤浸润TCF1+T细胞水平，增强PD-1抑制剂疗效。
论文首页截图
很奇怪，明明高脂饮食相关的肥胖、体重指数（BMI）增加是公认的癌症风险因素，可为什么，临床上拥有这些特征的患者对免疫治疗的反应却是更为可观？
肥胖悖论给肿瘤领域的科学家们设下了难题。
在这项研究中，兰培祥、陈刚和陈知水等人首先发现，与对照组相比，高脂饮食的小鼠肿瘤生长速度较慢，肿瘤浸润淋巴细胞增加，尤其是TCF1+CD8+T细胞的增加最为显著。
由于低密度脂蛋白（LDL）水平升高与高脂饮食引起的肥胖相关，研究团队将注意力转移到LDL身上来。
体外结果显示，LDL处理可直接促进CD8+T细胞增殖，刺激CD8+T细胞持续释放大量具有杀伤作用的细胞因子。
不仅如此，在结直肠癌小鼠模型实验中，研究团队以12mg/kg的剂量腹膜内注射PD-1抑制剂，40mg/kg的剂量注射LDL。结果发现，补充LDL能够显著增强PD-1抑制剂疗效，提高肿瘤浸润T细胞水平以及TCF1+CD8+T细胞的比例。
补充LDL提高PD-1抑制剂疗效
当然，大量补充LDL不太现实，LDL属于对心血管危害极大的坏胆固醇，咱们最好在协助癌症免疫治疗的同时，避免引狼入室，给心血管带来压力。
于是，研究团队找到LDL助力抗肿瘤免疫背后的机制。
他们发现，T细胞表面存在的膜受体LRP11能够充当传感器来接收细胞外的LDL信号，并激活细胞质中的激酶MAPK13。MAPK13进入细胞核后磷酸化TCF1，从而促进细胞干性相关基因表达，将T细胞转变成为免疫治疗的最佳内应。
机制图
如果使用遗传学手段将LRP11敲低表达，会抑制CD8+T细胞增殖以及毒性因子的表达。
反过来，与补充LDL的效果相近，使用LRP11激动性抗体治疗结直肠癌小鼠，则可以协助抗肿瘤免疫。相比于PD-1抑制剂单独治疗（12mg/kg），与LRP11激动性抗体联用（20mg/kg）后肿瘤抑制效果进一步加强，肿瘤浸润CD8+T细胞水平提高，耗竭CD8+T细胞的增殖和毒性功能得到增强。
LRP11激动性抗体增强PD-1抑制剂疗效
也就是说，LRP11是干细胞样CD8阳性T细胞的细胞表面调节因子，通过胞内的LRP11-MAPK13信号通路唤醒TCF1，促进抗肿瘤免疫以及协助免疫治疗。
或者换个角度来看，此次揭示的LDL抗肿瘤机制，或是为肥胖悖论又增加了一种新的解释。危害心血管的LDL可算做了次好人，引领我们寻找到扩充TCF1+T细胞亚群的方法。
