DNA损伤的缺陷反应或有丝分裂染色体的失衡所引起的基因组不稳定会导致DNA被隔离在称之为微核（MN，micronuclei）的异常核外结构中，尽管MN是与基因组不稳定性相关的衰老和疾病的标志，但调节MN产生的遗传学“参与者”目前仍有待进一步研究确定。
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genetic determinants of micronucleus formation in vivo”的研究报告中，来自Wellcome Sanger研究所等机构的科学家们通过研究对近1000种转基因小鼠品系进行系统性筛选后发现了100多个与DNA损伤相关的关键基因，相关研究结果或能为阐明癌症进展及神经退行性疾病的发生提供新的见解，并能以蛋白质抑制剂的形式帮助开发潜在的疗法。
基因组中包含了生物体细胞中所有的基因和遗传物质，当基因组稳定时，细胞就会正确复制和分裂，并将正确的遗传信息传递给下一代细胞，尽管其意义重大，但研究人员对于遗传因素如何控制基因组稳定性、保护、修复和DNA损伤的预防仍然知之甚少。这项研究中，研究人员通过联合研究决定开始更好地理解细胞健康的生物学特性，并识别出对于维持基因组稳定性非常关键的特殊基因。
科学家识别出与机体细胞DNA损伤和多种人类疾病发生相关的关键基因
图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-023-07009-0
通过对一组转基因小鼠品系进行研究，研究人员识别出了145个基因在增加或减少异常微核结构的形成过程中扮演着关键角色，这些结构提示基因组不稳定和DNA损伤，其是机体衰老和疾病发生的常见标志。当研究人员敲除了DSCC1基因后发现，基因组不稳定性的增加最为显著，而且异常微核的形成也增加了5倍；缺失该基因的小鼠会映射出与粘合病变患者（cohesinopathy disorders）相类似的特征，这或许就进一步强调了该研究与人类健康的相关性和重要性。
利用CRISPR筛选，研究人员发现，DSCC1缺失所诱发的效应或许能通过抑制蛋白质SIRT1的功能而实现部分逆转，这就为开发新型疗法提供了一条非常有希望的途径，相关研究发现也有助于揭示影响人类基因组健康和疾病发生的遗传学因素。研究者Gabriel Balmus教授说道，继续探究基因组不稳定性对于开发能解决根本遗传原因的个性化疗法至关重要，其目标是改善多种情况下患者的治疗结局和总体生活质量。
本文研究强调了SIRT抑制剂作为人类粘合病变和其它基因组疾病治疗途径的潜力，相关研究表明，进行早期干预（尤其是靶向作用SIRT1）或能帮助减缓与疾病进展前基因组不稳定性相关的生物学改变。
研究者表示，基因组稳定性对于细胞的健康而言至关重要，其影响着从癌症到神经退行性疾病等一系列人类疾病，但这也是一个相对未被充分研究的领域。这项历时15年的研究证明了研究人员可以从大规模无偏见的遗传学筛查中学到什么，他们所识别出的145个基因，尤其是与人类疾病相关的疾病或许能作为潜在的靶点来帮助开发新型疗法治疗基因组不稳定所驱动的人类疾病，比如癌症和神经退行性疾病等。综上，本文研究揭示了与维持基因组稳定性相关的因素，同时研究人员还阐明了如何利用相关的研究发现来识别与人类疾病生物学相关的分子机制。（生物谷Bioon.com）
