阿尔茨海默病(AD)是一种常见于65岁以上老年人的神经退行性疾病。由于脑内神经元大量坏死，患者出现记忆丧失、精神障碍、语言障碍甚至死亡，给患者家属带来极大负担。到2022年，全球将有超过5000万人患有阿尔茨海默病，而且这一数字还在不断增加。预防阿尔茨海默病是提高老年人生活质量、减轻社会负担的必要措施。
随着年龄的增长，铁在大脑中积累。铁催化自由基，损伤大脑神经元，最终导致AD等疾病。因此，减少大脑中过量的铁对于预防AD是必要的。在体内，铁受转铁蛋白、铁蛋白和运铁蛋白的调控。转铁蛋白和铁蛋白负责铁的吸收和储存，而运铁蛋白则负责铁的排泄。在阿尔茨海默病患者的大脑中，转铁蛋白和铁蛋白增加，而运铁蛋白减少，这导致大脑区域的铁沉积。
铁转运蛋白由Slc40a1基因编码。其中，Ets1作为调节其表达的转录因子。当Slc40a1被磷酸化时，它很容易结合到Slc40a1的DNA上，从而促进转录。随着年龄的增长，体内ATP减少，导致Ets1的低磷酸化和失活。因此，Slc40a1的转录降低，铁转运蛋白的表达减少。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014
近日，来自广西壮族自治区脑科医院柳州市精神病治疗重点实验室的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“The J bs-5YP peptide can alleviate dementia in senile mice by restoring the transcription of Slc40a1 to secrete the excessive iron from brain”的文章，该研究表明jbs - 5yp肽可以通过恢复Slc40a1的转录来分泌大脑中过量的铁，从而减轻老年小鼠的痴呆。
随着年龄的增长和体内ATP的减少，转录因子的低磷酸化使Slc40a1的转录减弱，并阻碍铁放电铁转运蛋白的表达。这可能会导致铁在大脑中积聚，并催化自由基，损害大脑神经元，最终导致阿尔茨海默病(AD)。本研究旨在预防脑铁排泄障碍引起的AD，揭示jbs - 5yp肽恢复运铁蛋白的机制。
研究者制备jbs - yp肽并给予老年痴呆小鼠。然后，用Morris水迷宫测试老鼠的智力。采用ATP水物理法和磷酸盐沉淀法测定了体内ATP的含量。采用ATAC seq和铁转运蛋白检测Slc40a1转录激活情况，Western Blot检测脑内Ets1磷酸化水平。
实验设计图
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014
在实验中，研究者将A β42中的亲铁氨基酸残基连接到一个5重复的YHEDA低聚物上，然后将其连接到ldlr识别的片段上，最终形成一个水溶性J bs-YP肽。该肽不仅能被肠道吸收，还能穿过血脑屏障，通过ldlr介导的内吞噬和胞饮作用进入大脑，发挥铁螯合剂的作用，减少AD小鼠大脑中的自由基。令人欣喜的是，AD小鼠大脑中Slc40a1的转录再次活跃，铁转运蛋白也得到恢复，表明铁排泄障碍得以消除。事实上，直到执行(停药3个月后)，J bs-5YP治疗的小鼠不仅没有AD复发，而且活性更强。
也就是说，jbs - 5yp可以通过磷酸化Ets1增强Slc40a1的转录，从而恢复老年痴呆小鼠大脑中铁转运蛋白的表达，从而分泌过量的铁，揭示了jbs - 5yp作为缓解老年痴呆的药物的潜力。
jbs - 5yp可以恢复Slc40a1基因的转录，表达铁转运蛋白
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014
综上所述，jbs - 5yp是一种很有希望缓解AD症状的药物。阿尔茨海默病模型动物实验数据已显示出良好的治疗效果，但要治疗患者，需要大量资金进行临床试验，这是一项具有挑战性和艰巨的任务。尽管如此，我们仍将努力将其变为现实，帮助患者克服AD带来的痛苦。
