斯坦福医学院的研究人员发现，调整数百万年前形成的伤口愈合模式，可能实现手术或创伤后的无疤痕损伤修复。如果他们的小鼠研究结果适用于人类，或许能够避免甚至治疗身体任何部位或体内的疤痕形成。
疤痕不仅是一个美观问题。疤痕会干扰正常组织功能，并导致慢性疼痛、疾病甚至死亡。据估计，美国约45%的死亡与某种类型的疤痕（也称为纤维化）有关——通常是肺、肝或心脏等重要器官的疤痕。
皮肤表面的疤痕虽然很少致命，但比正常皮肤更僵硬、更脆弱，并且缺乏汗腺或毛囊，难以补偿温度变化。外科医生几十年来就知道，面部伤口比其他身体部位的损伤愈合后留下的疤痕更少。这种现象在进化上有其道理：身体伤口的快速愈合可以防止因失血、感染或行动能力受损而死亡，但面部的愈合需要皮肤保持其正常功能的能力。
"面部是身体的黄金地段，" 外科学教授Michael Longaker博士说。"我们需要看、听、呼吸和进食。相比之下，身体上的伤口必须快速愈合。由此产生的疤痕可能看起来或功能不像正常组织，但你仍然可能存活下来并繁衍后代。"
尽管有一些线索，但这种差异究竟如何发生一直是个谜。"面部和头皮在发育上是独特的，" 外科学教授Derrick Wan博士说。"颈部以上的组织来源于早期胚胎中称为神经嵴细胞的一种细胞。在这项研究中，我们鉴定了源自神经嵴的、称为成纤维细胞的疤痕形成细胞中特定的愈合通路，并发现它们驱动了一种更具再生能力的愈合类型。"
即使激活小鼠腹部或背部小伤口周围部分成纤维细胞中的这条通路，也能使其愈合时疤痕显著减少——类似于未处理的面部或头皮伤口。
该研究发表于《细胞》杂志。Longaker和Wan是这项研究的资深作者，Michelle Griffin博士和Dayan Li博士是该研究的主要作者。
"这篇论文的许多作者都是医生科学家同行，" Li说。"这个项目是受我们在患者身上观察到的现象启发——面部伤口通常愈合后疤痕较少。我们想从机制上理解这是为什么。"
蛋白质决定疤痕形成
Li和他的同事使用实验室小鼠来研究动物身体不同部位伤口愈合的差异。他们在麻醉小鼠后，在其面部、头皮、背部和腹部制造了小皮肤伤口。通过在伤口周围缝合小型塑料环来稳定伤口，以防止动物活动时机械力的差异。在愈合过程中给予小鼠镇痛处理。
14天后，与动物腹部或背部的伤口相比，面部和头皮伤口表达的已知参与疤痕形成的蛋白质水平较低。疤痕的面积也较小。
研究人员随后将小鼠面部、头皮、背部和腹部的皮肤移植到对照小鼠的背部。移植皮肤成功存活后，他们在移植的皮肤上重复了实验。和之前一样，移植自供体小鼠面部的皮肤上的伤口表达较低水平的疤痕相关蛋白。
此外，Li和他的同事从供体小鼠四个身体部位的皮肤样本中分离出成纤维细胞，并将其注射到对照小鼠的背部。他们观察到，与注射了头皮、背部或腹部成纤维细胞相比，注射了来自供体动物面部的成纤维细胞的受体动物背部，疤痕相关蛋白的水平有所降低。
"我们发现，不需要改变或操纵组织内的所有成纤维细胞就能产生积极效果，" Li说。"当我们注射经过基因改造、使其更接近面部成纤维细胞的成纤维细胞时，我们看到背部切口的愈合非常像面部切口，疤痕减少，即使移植的成纤维细胞只占周围成纤维细胞总数的10%到15%。改变少数细胞就能引发一系列事件，导致愈合过程的巨大变化。"
减少纤维化的伤口愈合
深入探究后，研究人员发现了面部成纤维细胞与身体其他部位成纤维细胞之间基因表达的差异，并循着这些线索确定了一条涉及名为ROBO2的蛋白质的信号通路，该通路能将面部成纤维细胞维持在一种较少纤维化的状态。他们在产生ROBO2的成纤维细胞的基因组中还发现了一些有趣的现象。
"总的来说，ROBO2阳性细胞的DNA转录活性较低，或者说，可供基因表达所需的蛋白质结合的能力较差，" Li说。"这些成纤维细胞更接近它们的祖细胞，即神经嵴细胞，它们可能更有能力分化为皮肤再生所需的多种细胞类型。"
相比之下，身体其他部位成纤维细胞中的DNA允许自由接近参与疤痕组织形成的基因，如胶原蛋白基因。"似乎，为了形成疤痕，细胞必须能够表达这些促纤维化基因，" Longaker说。"而这是身体大部分部位的默认通路。"
ROBO2并非单独作用。它触发了一条信号通路，导致另一种名为EP300的蛋白质（能促进基因表达）受到抑制。EP300在某些癌症中扮演重要角色，目前正在进行一种可以抑制其活性的小分子药物的临床试验。Li和他的同事发现，使用这种现有的小分子来阻断易形成疤痕的成纤维细胞中的EP300活性，能使背部伤口像面部伤口一样愈合。
"既然我们了解了这条通路，以及源自不同类型干细胞的成纤维细胞之间差异的意义，我们或许能够改善手术或创伤后的伤口愈合，" Wan说。
Longaker说，这些发现很可能也适用于内部疤痕。"形成疤痕的方式并非千百万种，" 他说。"我和实验室之前的这项及其他发现表明，无论组织类型如何，都存在共同的机制和罪魁祸首，这强烈表明存在一种统一的方法来治疗或预防疤痕。"
