疟疾，这一由蚊虫传播的寄生虫病，至今仍在全球范围内肆虐。WHO数据显示，每年约有2.5亿人感染疟疾，其中超过60万人因此丧生，而非洲地区五岁以下儿童的死亡案例中，近三分之一可归咎于这种古老疾病。长期以来，学界对疟疾疫苗的探索始终面临一个核心瓶颈：缺乏经过充分验证的T细胞表位靶点。现有的RTS,S等抗体类疫苗虽已投入使用，但保护效力有限且需每年加强接种，远未达到理想状态。开发一种能诱导持久T细胞免疫、且可跨越不同疟原虫菌株的通用疫苗，被视为该领域的“圣杯”。
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Identification of cross-stage, cross-species malaria CD8+ T cell antigens”的研究报告中，来自美国俄勒冈健康与科学大学等机构的研究人员为这一困境带来了破局之策，这项研究焦点集中于两种主要的人类疟原虫：非洲最流行的恶性疟原虫，以及美洲和亚洲占主导的间日疟原虫。间日疟原虫具有独特的生物学特性—它仅感染外周血中的网织红细胞，而这类幼红细胞保留着RNA并具备合成宿主蛋白的能力。该研究人员此前已发现，被间日疟原虫感染的网织红细胞表面会表达人类白细胞抗原I类分子，这使得CD8+T细胞能够识别并攻击被感染的细胞。在此基础上，新研究利用免疫肽组学技术，系统性地鉴定了这些被感染细胞呈递给免疫系统的寄生虫抗原肽段。
研究结果令人振奋，研究人员共鉴定出453条独特的多肽，它们对应着166种寄生虫蛋白。其中75种抗原属于看家蛋白，在疟原虫生活史的多个阶段均有表达，且在不同疟原虫物种间高度保守。更关键的是，相同的肽段能够在不同个体中通过相同或不同的HLA-A、HLA-B、HLA-C等经典等位基因被呈递，甚至还通过非经典的HLA-E分子被识别，而HLA-E分子在人群中几乎高度一致。这意味着，这些抗原肽段如同疟原虫家族的“通用暗号”，不受个体免疫背景差异的过多限制。
该研究验证了这些表位在肝脏阶段的有效性。疟原虫进入人体后，首先在肝细胞内定植和扩增，这一阶段是感染的关键瓶颈，也是疫苗干预的黄金窗口。研究人员借助非人灵长类模型，通过微创活检技术获取肝脏样本，证实了在感染或接种减毒寄生虫后，灵长类动物的血液和肝脏中均能检测到针对这些抗原的T细胞应答；此外，在啮齿动物模型中，其中两种抗原成功诱导了保护性的CD8+T细胞介导的免疫力。
这项研究的突破性在于其“跨阶段、跨物种”的潜力。传统疫苗设计往往聚焦于血液阶段的个别抗原，而本研究所发现的保守看家抗原，在肝内期和血液期均有表达，且广泛存在于恶性疟原虫和间日疟原虫中。这意味着，基于这些靶点设计的疫苗，理论上既可在感染早期于肝脏内“拦截”寄生虫，又可对不同地理流行株产生保护，有望克服单一菌株疫苗的局限性。
当前，基于这些发现的候选疫苗已在动物模型中启动测试。与需要频繁加强的抗体疫苗不同，T细胞疫苗具备形成长期免疫记忆的优势，若研发成功，一次接种可能提供数年乃至数十年的保护。当然，从灵长类实验到大规模人体应用尚有距离，但这项研究无疑为疟疾疫苗的研发绘制了清晰的“施工蓝图”。它首次系统性地揭示了间日疟原虫感染红细胞表面的免疫肽谱，并确认了跨个体、跨物种的共享表位，使得过去因抗原多样性而难以实现的广谱T细胞疫苗设计，首次具备了切实可行的分子基础。
对于全球抗疟事业而言，这一进展的意义不仅在于科学数据的累积，更在于它重新定义了疫苗设计的可能性，不再追逐寄生虫变幻莫测的表面抗原，而是瞄准其生存所必需且高度保守的内核蛋白，这种“以不变应万变”的策略，或许正是终结这场千年战“疫”的关键钥匙。
