一项来自Knight大脑韧性倡议研究人员的新研究，或许有助于解释肌萎缩侧索硬化症（ALS）领域一个长期存在的谜团：为什么该疾病会杀死部分控制运动的脑和脊髓神经元，而另一些神经元却表现出更强的韧性。
随着ALS进展，越来越多的运动神经元退化和死亡。结果，患者逐渐失去对身体的控制，最终无法呼吸。许多人在中老年阶段被确诊，多数患者确诊后仅存活三至五年。
“这是一种残酷而迅猛的疾病。”Olivia Gautier说，她是Knight倡议研究员Aaron Gitler实验室的博士后——Gitler是斯坦福医学院基础科学教授兼遗传学教授。
追踪易损的运动神经元
如今，Gautier、Gitler实验室的博士后同事Jacob Blum及其团队，向更好地理解ALS迈出了一步，并为维持神经元韧性的新方法指明了方向。他们的研究于2026年6月23日发表在《Cell》上，鉴定出运动神经元在死亡之前发生的独特分子变化。令作者们惊讶的是，并非所有这些变化都会促进神经退行性变。
“实际上，其中一些分子变化似乎是保护性反应的一部分，但这种反应发生得太晚，最终不足以挽救细胞。”Gautier说。如果能利用这些保护性反应，她说，可能会为ALS带来新疗法。
科学家早已知道，一种特定类型的运动神经元——α运动神经元（负责触发肌肉收缩），在ALS中更为脆弱。但究竟是什么使该细胞类型更易感，以及α运动神经元亚型之间易感性差异的成因，仍不清楚。
为了在分子层面探究发生了什么，Gautier团队研究了经过基因改造、表达人SOD1-G93A（一种与ALS相关的SOD1基因突变形式）的小鼠。SOD1突变约占遗传性ALS病例的20%，SOD1-G93A小鼠被广泛用于模拟该疾病。研究人员对这些小鼠的单细胞进行RNA测序，从而观察ALS突变如何影响各类运动神经元的分子特征——以及哪些特征可能预示着神经元即将停止工作。
应激信号与功能衰退
数据揭示出一类“疾病相关”的α运动神经元，它们过量产生与细胞应激和死亡相关的RNA分子，尤其是称为细胞凋亡的一种细胞自毁方式。这些细胞同时低量产生与细胞通讯相关的分子，例如生长和引导长神经纤维（轴突）、与其他细胞形成物理连接、以及向其他细胞（包括肌纤维）发送化学信号的能力。
“这些细胞看起来是处于应激状态的α运动神经元，同时也在逐渐丧失核心神经元功能。”Gautier说。
研究团队还在疾病相关运动神经元中寻找转录因子的变化——转录因子是调控细胞产生哪些分子及其产量的蛋白质。起初，研究人员假设任何此类变化都会促进退行性变。相反，他们发现转录因子有所增加，而这些因子“似乎是保护性的”，Gautier说。“这颠覆了我们的预期。”
对ALS患者脊髓组织的额外实验表明，类似的分子变化也发生在人类中，提示在小鼠身上的发现可能与人类相关。
测试增强韧性的方法
这些结果指向了ALS新疗法的可能路径，但还需更多研究，Gautier说。接下来，团队计划删除或抑制某些与细胞死亡和功能障碍相关的基因，以观察这些变化是否能减缓小鼠疾病进展。另一种方法是开发治疗手段，增强研究人员所观察到的保护性反应，为α运动神经元提供更好的生存机会。
“这里的目标，”Gautier说，“是让这些脆弱细胞在疾病中变得更有韧性。”
