大脑持续产生代谢废物，这些废物必须被清除才能维持健康功能。脑脊液（CSF）在这一过程中发挥核心作用——它带走诸如β-淀粉样蛋白、磷酸化tau蛋白和α-突触核蛋白等物质，而当这些蛋白异常累积时，则与阿尔茨海默病、帕金森病及其他神经退行性疾病相关。
科学家早就知道，这些废物最终大部分通过淋巴管离开大脑，并引流至颈部的淋巴结。然而，一个基本问题始终悬而未决：脑脊液是如何穿过蛛网膜这一分隔大脑与周围淋巴系统的保护性屏障的？
由基础科学研究所（IBS）血管研究中心主任Koh Gou Young领导的研究团队，与韩国、芬兰和美国的研究人员合作，找到了这一缺失的解剖学“门户”。该研究发表于《Cell》期刊。
屏障上的微小开口
研究人员在蛛网膜上发现了微小的开口，他们将其命名为“蛛网膜开窗”，这些开口允许脑脊液直接通过并进入脑膜淋巴管。该发现揭示了迄今为止最为详细的脑废物清除路径，并识别出一条在衰老过程中逐渐退化、但可在老年小鼠中通过功能干预得以恢复的引流通道。
研究团队结合了三维整体成像、基因工程报告小鼠、组织透明化、扫描电子显微镜（SEM）、功能性示踪实验以及非人灵长类的比较研究。他们在嗅球与筛板（即分隔大脑与鼻腔的带孔骨骼）之间发现了一个特化的淋巴网络。与蛛网膜的其他区域不同，该区域含有大量直径约2至12微米的微小开口。
追踪出路
将荧光示踪剂注入脑脊液后，示踪剂在这些开口周围聚集，穿过蛛网膜屏障，进入脑膜淋巴管，再穿过筛板，继续通过鼻黏膜中的淋巴管，最终引流至颈部淋巴结。在食蟹猴中也发现了类似的蛛网膜开窗，提示这种特化的引流结构在哺乳动物中可能是保守的。
“通过将三维成像与脑脊液示踪实验相结合，我们鉴定了蛛网膜上作为CSF引流功能性门户的微小开口，”该研究共同第一作者、研究员Hong Seon Pyo说。“在非人灵长类中发现类似结构，提示这一通路可能在哺乳动物中广泛保守。”
为确定这些开口是否为CSF引流所必需，研究人员使用直径过大而无法通过开窗的微球物理性堵塞它们。结果脑脊液向颈部淋巴结的引流急剧减少，提供了直接的功能证据，证明这些开窗是CSF的关键出口门户。综合来看，这些发现表明，脑废物遵循一条明确的淋巴通路，而非简单地在嗅神经周围扩散后进入鼻淋巴系统。
随年龄衰减的引流系统
接下来，研究人员检查了该引流系统如何随年龄变化。与年轻成年小鼠相比，老年小鼠在整个通路中表现出广泛的退化：嗅球周围的淋巴管显著萎缩，蛛网膜开窗尺寸变小且数量减少，筛板中心区域的开口也明显变窄，这些结构变化伴随脑脊液引流的显著减少。
经鼻给药恢复老年小鼠引流
研究团队未采用穿透脑膜（覆盖大脑的膜）的给药方式，而是通过鼻腔递送表达血管内皮生长因子-C（VEGF-C）的腺相关病毒载体。VEGF-C是一种促进淋巴管生长的信号分子。这种微创的鼻内给药方法选择性地扩增了嗅球周围及鼻黏膜内的淋巴管。虽然它未能恢复年龄相关的蛛网膜开窗损失，也未增大筛板开口，但扩增的淋巴网络使老年小鼠的脑脊液引流恢复至与年轻动物相当的水平。
“通过鼻内递送VEGF-C，我们将老年小鼠的脑脊液引流恢复到了年轻动物的水平，”共同第一作者Jin Cheolhwa说。“我们目前正在研究这一引流通路在阿尔茨海默病和帕金森病中是否被破坏，以及维持其功能能否延缓疾病发生或进展。”
衰老大脑的新靶点
脑脊液清除功能受损与衰老和神经退行性疾病的关系日益受到关注。通过鉴定CSF进入淋巴系统的解剖学门户，并证明该通路可在老年小鼠中功能恢复，该研究为理解脑废物清除如何随年龄变化提供了新框架。
“传统上，蛛网膜被视为包围大脑的保护性屏障，”该研究通讯作者Koh说。“我们的发现表明，它还包含特化的门户，允许脑脊液进入淋巴系统。理解这些门户如何随年龄变化，为研究脑废物清除和神经系统疾病开辟了新机会。”
