心脏纤维化——导致心力衰竭的衰老主要病理标志——以过量的胶原沉积为特征。作者对衰老心脏中维持胶原合成的了解仍非常初步。
2026年7月30日，陆军第八十二集团军医院曹雪滨团队在Autophagy在线发表题为Targeting chaperone-mediated autophagy by nutritional interventions mitigates age-related cardiac fibrosis and diastolic dysfunction的研究论文。
该研究揭示了分子伴侣介导的自噬（CMA）——一种选择性溶酶体降解途径——在该过程中的核心作用。作者证明CMA在衰老心脏中被抑制，这促进了成纤维细胞中胶原的过量产生，而增强CMA活性则改善纤维化和舒张功能障碍。
机制上，作者将SHMT2（丝氨酸羟甲基转移酶2）鉴定为一种CMA底物，其随衰老积累通过增加甘氨酸可用性驱动胶原合成。整合组学揭示老年小鼠中酮体β-羟基丁酸（BHB）的系统性下调。
BHB补充——通过周期性生酮饮食——恢复了CMA，减轻了纤维化，并改善了心脏功能。这种恢复是通过BHB诱导的HCAR2受体激活及随后的HSPA8/HSC70磷酸化介导的，后者系统性重新激活了CMA机器。此外，作者显示枸杞多糖（LBP）使肝脏生酮作用恢复活力并模拟了BHB的益处。
作者的发现将BHB-HCAR2-CMA-SHMT2调控轴确立为驱动年龄相关心脏纤维化的关键机制，并强调了靶向CMA的营养策略作为对抗心脏衰老的有前景疗法。
心力衰竭（HF）与衰老密切相关，影响超过10%的80岁及以上个体，并且是全球范围内突出的死亡原因。心脏纤维化——结构和功能退行性变化的关键病理特征——是心脏衰老的标志，并促成心力衰竭的发展，特别是射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。
’心脏纤维化的严重程度与发生心力衰竭风险的增加正相关。然而，年龄相关心脏纤维化背后的机制尚未被完全阐明，且尚无针对由纤维化引起的室壁僵硬度增加或与衰老相关的舒张功能障碍的靶向治疗。
富含胶原的细胞外基质（ECM）由驻留成纤维细胞合成和分泌，在纤维化组织中过度且无序地沉积。成纤维细胞在心肌中维持合成与降解之间的平衡以调节ECM蛋白周转。作者先前的研究揭示糖酵解在成纤维细胞中上调，且调控该代谢途径可有效调节胶原沉积和纤维化进展。
肌成纤维细胞中糖酵解通量增强，促进了用于生物合成途径（包括氨基酸从头合成）的糖酵解中间产物的产生。在纤维发生中，甘氨酸的从头合成对于满足胶原合成的需求至关重要。胶原三螺旋的每个第三位由非必需氨基酸甘氨酸占据，其由丝氨酸合成。
为满足纤维化发展期间升高的甘氨酸需求，甘氨酸生物合成酶的产生上调，包括PHGDH（磷酸甘油酸脱氢酶）、PSAT1（磷酸丝氨酸氨基转移酶1）、PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）和SHMT2（丝氨酸羟甲基转移酶2）。
甘氨酸生物合成酶的药理学阻断和遗传抑制均显著减少了胶原产生和纤维化进展。因此，靶向甘氨酸产生或调控其生物合成酶的表达成为调节胶原沉积和纤维化的有前景治疗方法。
图1.说明以CMA为目标的营养干预如何缓解与年龄相关的心脏纤维化和舒张功能障碍的示意图（摘自Autophagy）
自噬缺陷——蛋白质稳态网络的关键部分——与心血管疾病密切相关。巨自噬过程对于维持心肌蛋白质稳态和防止心脏损伤至关重要。在本研究中，作者聚焦于分子伴侣介导的自噬（CMA）——一种溶酶体中降解单个蛋白质的替代途径。
与巨自噬（吞噬并降解大片细胞质，包括蛋白质和细胞器）不同，CMA靶向特定子集的胞质蛋白进行降解。胞质分子伴侣HSPA8/HSC70（热休克同源蛋白家族A（Hsp70）成员8）识别CMA底物的Lys-Phe-Glu-Arg-Gln（KFERQ）样五肽基序。
通过与LAMP2A（溶酶体相关膜蛋白2A）相互作用，底物-分子伴侣复合物被招募至溶酶体表面。通过这种方式，CMA因其选择性而可调控细胞内过程。虽然巨自噬已被确立为维持心脏功能的关键机制，但CMA对心脏纤维化或心脏衰老等过程的具体贡献仍然难以捉摸，并且仍是持续研究的课题。
酮体——包括β-羟基丁酸（BHB）、乙酰乙酸（AcAc）和丙酮——主要在哺乳动物肝脏中产生，肝外组织主要代谢三种酮体。BHB占循环酮体的75%，在营养和医学中有多种应用。除了作为能量底物的作用外，酮体正被确认为对细胞稳态至关重要的信号分子。
已报道BHB的多种细胞信号传导和保护功能。机制上，BHB可作为位于细胞膜上的G蛋白偶联受体HCAR2（羟基羧酸受体2）的内源性激动剂。BHB对HCAR2的激活已被证明可触发多种细胞信号通路并减轻多种疾病模型中的炎症。
大量研究已证明BHB或生酮饮食在管理心血管疾病和减轻衰老影响方面的潜在益处。然而，BHB是否通过其受体HCAR2调控CMA以影响衰老心脏中的胶原沉积仍然未知。此外，坚持严格饮食（如生酮饮食）的不切实际性，加上潜在的不良效应，阻碍了其广泛采用。
因此，迫切需要鉴定可作为营养补充剂活性成分的物质，以恢复身体产生酮体的能力，特别是在中老年个体中。
在本研究中，作者显示衰老心脏中CMA活性降低驱动胶原沉积和舒张功能障碍，其中心脏成纤维细胞特别易受影响。作者鉴定了一条先前未被认识的连接SHMT2降解与胶原合成的轴，并揭示了受损的游离脂肪酸氧化和减少的BHB产生是年龄相关CMA下降的基础。
值得注意的是，作者证明周期性生酮饮食通过HCAR2激活CMA，并且枸杞多糖（LBP）使BHB产生恢复活力，模拟了生酮饮食的心脏保护效应。
