Cell:新研究构建出人类基因组中的单细胞染色质图谱

发布时间:2021-11-23 10:43:25
分享到:
2021年11月22日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员为人类基因组构建出单细胞染色质图谱。染色质是真核细胞中发现的由DNA和蛋白组成的复合物;在某些细胞核内,关键基因调控元件所在的染色质区域以开放的结构出现。在不同人类组织类型的细胞中精确地确定这些可访问的染色质区域将是理解基因调控元件(非编码DNA)在人类健康或疾病中的作用的重要一步。相关研究结果于2021年11月12日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A single-cell atlas of chromatin accessibility in the human genome”。


对于科学家来们说,俗称“生命之书”的人类基因组大部分是未撰写的。或者至少是没有读取过。虽然科学界对构建人类所需的所有蛋白编码基因给出了一个著名的(近似)数字,即大约20000多个,但这一估计并没有真正开始解释这种基因组构建过程究竟是如何运作的,或者在疾病的情况下,它如何可能出现问题。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校表观基因组学中心主任Bing Ren博士说,“人类基因组在20年前被测序,但解释这部生命之书的意义仍然具有挑战性。一个主要的原因是,人类DNA序列的大部分,超过98%,都是非蛋白编码的,我们还没有一本遗传密码书来解开嵌入在这些序列中的信息。”换句话说,这有点像知道章节标题,但页面的其余部分仍是空白。

填补这些空白的努力广泛地体现在一项正在进行的国际努力中,即DNA元件百科全书(Encyclopedia of DNA Elements, ENCODE)。特别是,Ren及其同事们已研究了染色质的作用和功能。作为由DNA和蛋白组成的复合物,染色质在真核细胞的细胞核内形成染色体。

DNA携带着细胞的遗传指令。染色质中的主要蛋白,称为组蛋白,帮助将DNA紧紧包裹在一个紧凑的结构中,以适应细胞核。(每个细胞核中大约有6英尺长的DNA,每个人体内大约有100亿英里长的DNA)。染色质中DNA包裹方式的变化与DNA复制和基因表达有关。

在对小鼠进行研究后,Ren及其合作者将注意力转向人类基因组中染色质的单细胞图谱。他们对来自多个捐赠者的30种成年人类组织类型的60多万个人类细胞进行了检测,然后将这些信息与来自15种胎儿组织类型的类似数据结合起来,揭示了222种不同细胞类型中大约120万个候选顺式调控元件的染色质状态。

论文共同作者、加州大学圣地亚哥分校表观基因组学中心单细胞基因组学副主任Sebastian Preissl博士说,“最初的挑战之一是为如此多样的样本类型确定最佳的实验条件,特别是考虑到每种组织的独特构成和对均浆化的敏感性。”

顺式调控元件是非编码DNA区域,调节相邻基因的转录(将一段DNA序列复制成RNA)。转录是将遗传信息转化为行动的基本过程。

论文共同作者、加州大学圣地亚哥分校医学院儿科系助理教授Kyle J. Gaulton博士说,“过去十年的研究已确定,非编码DNA的序列变异是人类群体中多基因性状和疾病的一个关键驱动因素,如糖尿病、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病。”


图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.024。

论文共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学系博士后研究院Kai Zhang博士说,“一种有助于解释这些非编码DNA变异如何导致疾病的新观点认为,这些序列变化破坏了转录调控元件的功能,导致疾病相关细胞类型(如神经元、免疫细胞或上皮细胞)的基因表达失调。然而,解开非编码DNA风险变异功能的一个主要障碍是人类基因组中缺乏细胞类型特异性的转录调控元件图谱。”

Ren说,这些新的发现为240种多基因性状和疾病确定了疾病特征相关的细胞类型,并注释了非编码DNA变异的风险。“我们相信,这一资源将在未来许多年里大大促进一系列人类疾病的机制研究。”

Preissl说,这种染色质图谱还将使科学界能够揭开驻留在多种组织中的细胞类型(比如成纤维细胞、免疫细胞或内皮细胞)的组织环境特异性差异。

来源:生物谷