毛囊素通过调节apoE-/-小鼠KLF2和MLKL之间的相互作用,增强自噬,从而改善动脉粥样硬化

发布时间:2021-11-05 11:34:37
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动脉粥样硬化是心血管疾病的潜在原因之一。斑块中泡沫细胞和坏死核心的形成是动脉粥样硬化的标志,这是由巨噬细胞的脂质沉积、凋亡和炎症导致的。巨噬细胞自噬是一种重要的抗动脉粥样硬化过程,缺陷的自噬通过增强泡沫细胞的形成、凋亡和炎症加重动脉粥样硬化。

因此,增强自噬可能是动脉粥样硬化治疗的一种策略。Calycosin 是一种来自黄芪的黄酮类化合物,具有抗氧化和抗炎活性,因此有可能降低患心血管疾病的风险。然而,毛蕊异黄酮的抗动脉粥样硬化作用及其机制尚不清楚。在这项研究中,作者评估了毛蕊异黄酮对自噬和动脉粥样硬化的潜在益处,并揭示了潜在的机制。


图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34713437/

动脉粥样硬化是导致全球主要死亡原因的心血管疾病的主要潜在因素,其特征是动脉壁斑块,脂质代谢紊乱和血管炎症。巨噬细胞作为先天免疫细胞,在动脉粥样硬化的发病机制中起着重要作用。随着泡沫细胞的形成和氧化应激的产生,氧化低密度脂蛋白(oxLDL)被巨噬细胞大量吞噬,氧化应激可导致细胞凋亡和炎症,从而导致斑块中富含脂质的坏死核心的形成。此外,巨噬细胞死亡导致的坏死核心的形成显著加速了不稳定动脉粥样硬化斑块的病理过程,从而促进斑块破裂和心肌梗死。

自噬是一种细胞过程,在与溶酶体囊泡融合后,不需要的细胞内内容物被自噬体隔离并降解。通过这种方式,自噬保护斑块细胞免受各种不利刺激,如活性氧、氧化低密度脂蛋白和内质网应激,这是一种抗动脉粥样硬化机制。自噬缺陷通过增强泡沫细胞的形成、炎症和细胞凋亡而加重动脉粥样硬化,这与动脉粥样硬化斑块的进展和并发症有关。

通过自噬降解脂质有助于动员胆固醇外排,从而抑制泡沫细胞的形成。值得注意的是,小鼠的自噬缺陷增加了动脉粥样硬化斑块坏死面积,而自噬激活可以保护细胞免受炎症损伤,稳定动脉粥样硬化斑块。因此,刺激自噬是一种很有前途的治疗策略,以减轻动脉粥样硬化和稳定斑块。

激活的混合谱系激酶结构域样蛋白 (MLKL) 可以促进膜破裂和细胞裂解。 坏死性凋亡是由 MLKL 调节的程序性细胞坏死,MLKL 充当控制细胞是否经历 NFκB 依赖性炎症和半胱天冬酶依赖性细胞凋亡的主开关。值得注意的是,MLKL在颈动脉疾病患者的动脉粥样硬化斑块中上调。此外,斑块巨噬细胞在oxLDL作用下经历mlkl介导的程序性坏死,这有助于坏死核心的形成。MLKL已被证实与坏死细胞死亡有关。

然而,它在其他细胞功能中的作用,如自噬,还没有被完全描述。有趣的是,自噬与细胞凋亡有重叠的分子信号。此外,自噬的激活可以减少动脉粥样硬化斑块中脂质沉积和凋亡诱导的坏死核心。这些报告表明,MLKL可能参与调节自噬,从而影响细胞功能,如凋亡、炎症和脂质代谢。KLF2是一个Krüppel-like转录因子,含有高度保守的dna结合锌指结构域。前期研究表明,KLF2可上调自噬,减轻炎症反应。oxLDL下调KLF2导致内皮功能失调。因此,自噬过程中可能存在KLF2和MLKL的相互作用。


图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34713437/

天然黄酮类化合物已被认为是预防和治疗心血管疾病的重要资源。食用类黄酮被证明与降低心血管疾病死亡风险有关。黄芪是防治心血管疾病的基础中药之一,可通过调节KLF2和NF- B下调血栓前因子。重要的是,它的提取物可以调节与自噬有关的各种生物活性。毛蕊异黄酮是黄芪中主要的类黄酮,具有抗氧化、抗缺血、清除自由基等有益作用。

然而,毛蕊异黄酮对动脉粥样硬化的抑制作用尚不清楚。鉴于自噬在动脉粥样硬化发生中的重要作用,作者提出毛蕊异黄酮可能通过增强自噬来改善动脉粥样硬化。在本研究中,作者确定MLKL是自噬和动脉粥样硬化的负中介,它可以被KLF2下调。此外,毛蕊异黄酮通过介导KLF2-MLKL通路显著降低动脉粥样硬化的发生。

来源:生物谷